近日，四川大學生物治療全國重點實驗室余雅梅/陳強研究員團隊和我院感染性疾病中心宗志勇教授團隊在《Nature communications》發表題為“A bacterial defense system targeting modified cytosine of phage genomic DNA”的文章，首次系統鑒定并深入解析了一種新型細菌防御系統，該系統能夠特異性識別并切割含有5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）或5-糖基化羥甲基胞嘧啶（5ghmC）的DNA，從而特異性清除包括T偶數噬菌體在內的胞嘧啶被修飾的噬菌體。

在細菌與噬菌體漫長的進化博弈中，雙方不斷演化出復雜的攻防策略，細菌通過限制-修飾（restriction–modification，RM）系統，甲基化自身DNA并切割未修飾的外來DNA以抵御噬菌體入侵，而T偶數噬菌體將自身基因組的胞嘧啶替換為修飾的5hmC和5ghmC，以逃避細菌RM系統的識別與切割。研究團隊將該系統命名為CMoRE (Cytosine Modification R?estriction Endonuclease)。該研究深入揭示了細菌與噬菌體之間圍繞 DNA 修飾所展開的一場激烈“偽裝”與“反偽裝”博弈，這一現象充分反映了在進化壓力的持續驅動下，分子層面所迸發出的創新性機制。

研究團隊對大腸桿菌和肺炎克雷伯菌中的CMoRE系統進行了抗噬菌體活性檢測，發現其能有效抵御T2、T4、T6等T偶數噬菌體的感染，進一步的生化實驗表明，CMoRE能夠特異性降解含有5-羥甲基胞嘧啶或5-葡萄糖基化羥甲基胞嘧啶的DNA，而對含有普通胞嘧啶或5-甲基胞嘧啶的DNA則無活性。電泳遷移率變動實驗證實，CMoRE對前兩種修飾DNA具有更高的結合親和力，這解釋了其底物特異性的分子基礎。

研究團隊解析了來自兩個菌種的CMoRE的高分辨率晶體結構，發現該系統由N端GIY-YIG核酸酶結構域和C端修飾感應結構域組成，并形成四聚體。與其它GIY-YIG家族成員相比，CMoRE具有特征性的“GIYxY-YIG”基序和一個富含負電荷自抑制片段。突變實驗證實，自抑制片段像“安全栓”一樣，通過電荷排斥作用阻止酶與宿主DNA結合，從而避免自身免疫。

CMoRE的晶體結構與作用機制。

研究團隊通過生物信息學分析，發現CMoRE系統在細菌和古菌中分布廣泛，且均具有上述獨特的“GIYxY-YIG”基序和負電自抑制片段，因此代表了一類新的GIY-YIG家族成員。該系統工作機制的闡明不僅加深了人們對細菌與噬菌體軍備競賽的理解，其高度特異性識別5-羥甲基胞嘧啶的特性，也為哺乳動物表觀遺傳學研究和腫瘤監測中的基因組5-羥甲基胞嘧啶測序提供了極具潛力的新型工具。

這項研究由四川大學生物治療全國重點實驗室余雅梅/陳強研究員團隊與華西醫院感染性疾病中心宗志勇教授團隊聯合完成，生物治療全國重點實驗室博士研究生劉睿和華西醫院泌尿外科博士后唐冬梅為本文第一作者，四川大學為該研究唯一完成單位。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68792-8