中山一院血管外科團隊重要研究成果在Metaoblism發表

發布日期：2025-12-02 瀏覽次數：54

中山大學附屬第一醫院廣東

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越秀區中山大學附屬第一醫院（簡稱中山一院）前身是廣東公醫醫科專門學校附設公立醫院，始建于1910年。后幾經調整更名，1957年命名為中山醫學院附屬第一醫院，1985年命名為中山醫科大學附屬第一醫院，2001年10月原中山醫科大學與原中山大學合并組建成新的中山大學后，更名為中山大學附屬第一醫院。中山一院是國家重點大學——中山大學附屬醫院中規模最大、綜合實力最強的附屬醫院，也是國內規模最大、綜合實力最強的醫院之一。醫院現為國家三級甲等醫院和國家愛嬰醫院，由院本部和黃埔院區組成，院本部位于廣東省廣州市中心的越秀區；黃埔院區位于廣州市東部黃埔區的中心地帶，是以骨科和創傷急救為重點的綜合性醫療院區。中山一院是華南地區醫療、教學、科研、預防保健和康復的重要基地，素以技精德高在我國和東南亞一帶久負盛名，2004年被評為香港人最信賴的中國內地醫療機構。技術力量雄厚，醫療成就卓著。現有職工3579人，其中衛生技術人員有2796人，正高職稱112人，副高職稱305，中級職稱782人；博士生導師68人，碩士生導師239人。開放病床1850張，年門、急診量約280萬人次（平均每天10000多人次），年住院手術人數超過2.1萬人次，出院人次約4.8萬人次，病床使用率在101%以上。長期以來，醫院充分發揮醫療技術力量雄厚的優勢，不斷采用各種新技術成功診斷、治療和搶救了許多危重、疑難和罕見病例，取得了令人矚目的輝煌成就，為我國醫療界填補了許多空白。教書育人為本，臨床教學領先。醫院是中山大學最大的臨床教學基地，承擔醫學本科60％以上的臨床教學任務，擁有數十個博士、碩士學位授權點。目前在院研究生730多人；國家級繼續醫學教育基地1個、衛生部進修基地13個、臨床研究所2個、臨床研究治療中心6個和臨床研究實驗室14個，其中腎臟病臨床研究實驗室是衛生部和廣東省重點實驗室。醫院每年舉辦國家級繼續醫學教育項目25項以上，每年接收國內外中、高級衛生技術人員進修培訓超過1000人。學科設置齊全，專科實力雄厚。臨床科室設有17個二級學科和50個三級學科，醫技科室有16個，其中腎內科,普外科和神經內科等3個學科為國家重點學科，婦產科，兒科，泌尿外科，耳鼻咽喉科和內分泌科等8個學科為省重點學科。廣東省心腦血管病防治辦公室,世界衛生組織康復中心等社會醫療組織都設在本院。還有華南地區建立最早、規模最大的高壓氧倉、規模龐大的血液凈化治療中心、全國規模最大的體外反博治療中心和腹膜透析中心，以及各種重癥監護病房，為搶救治療各種危重病人提供了可靠的保證。科研成果累累，學術成就喜人。近10年來，醫院共獲得國家科技進步獎項以及省部委等各級科研成果獎86項；承擔省部級以上科研課題694項，其中國家自然科學基金的項目處于全國醫院的前列（近四年都在10項以上）；每年發表論文數,論文被引用和SCI收錄數量也位居全國醫院前列。由本院主辦的全國性學術會議不勝枚舉，每年還主辦10次以上國際性學術會議。目前，本院擔任中華醫學會各專科學組組長、學會常委、副主委以上職務和廣東省各專科學會主任委員的專家有49多人；主辦和承辦了《中華腎臟病雜志》、《中華顯微外科雜志》、《中華胃腸外科雜志》、《中國神經精神疾病雜志》、《影像醫學與介入放射學雜志》和《現代臨床護理》等6份國內有影響的醫學專業雜志。目前醫院已與澳大利亞、美國、加拿大、日本、荷蘭、瑞典等20多個國家的醫院建立了學術交流與合作關系。

? ? ? ?11月24日，中山大學附屬第一醫院血管外科研究團隊在代謝—內分泌領域的國際著名學術期刊Metabolism（IF11.9）上發表了題為“TMEM41B contributes to atherosclerosis by promoting lipid synthesis in vascular smooth muscle cells via fatty acid synthase stabilization” 的研究成果。該研究首次系統揭示了TMEM41B–FASN 信號軸在血管平滑肌細胞（VSMCs）脂質生物合成及泡沫細胞形成中的核心作用，并進一步闡明了單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV）感染可通過OCT-1上調TMEM41B表達，從而放大VSMCs脂質蓄積的全新“病毒—代謝—動脈粥樣硬化”耦合機制。

? ? ? ?動脈粥樣硬化（Atherosclerosis, AS）是全球心血管事件和相關死亡的首因，其中泡沫細胞的形成在驅動炎癥反應、壞死核心擴大以及斑塊不穩定化過程中發揮關鍵作用。傳統觀點認為泡沫細胞主要來源于巨噬細胞，但近年來研究顯示，超過50%的泡沫細胞源自VSMCs。然而，VSMCs發生脂質蓄積的內在代謝驅動機制仍未完全闡明。TMEM41B 作為一種內質網跨膜蛋白，已被證明參與脂代謝穩態與病毒復制過程，但其在AS發生發展中的具體作用尚不明確。

? ? ? ?研究團隊基于多重證據確立了TMEM41B 與 AS的因果關聯。在人動脈粥樣硬化斑塊組織的免疫熒光分析中，TMEM41B在VSMCs中顯著上調；ApoE?/? 小鼠主動脈組織檢測也獲得一致結果。同時，oxLDL刺激的人源VSMCs呈現隨時間增強的TMEM41B表達趨勢。結合動脈組織cis-eQTL與FinnGen數據的孟德爾隨機化分析進一步顯示：TMEM41B 的遺傳預測表達水平與 AS風險呈正相關，提示其在疾病形成中具有潛在因果性。

? ? ? ?進一步研究中，研究者利用SM22α啟動子的AAV9-shRNA構建VSMCs特異性TMEM41B 敲減模型，并在ApoE–/– 小鼠中結合西方飲食誘導 AS。結果發現：TMEM41B敲低可顯著減少主動脈斑塊面積、降低脂質沉積與巨噬細胞浸潤，同時增加膠原含量，呈現更穩定的斑塊結構。值得強調的是，TMEM41B敲低并未影響血清TC、TG、LDL-C或HDL-C 水平，表明其主要通過調控血管壁局部細胞代謝發揮作用。

? ? ? ?在機制研究方面，團隊揭示了TMEM41B驅動VSMCs脂質生物合成的關鍵分子基礎。RNA-seq、脂質組學及體外功能研究一致顯示：TMEM41B過表達可顯著提升VSMCs內甘油三酯、膽固醇及游離脂肪酸水平，而TMEM41B敲低則使這些脂質顯著下降。進一步檢測表明，TMEM41B的作用并非通過調節oxLDL攝取或膽固醇外排，而是指向增強內源性脂肪酸合成。

? ? ? ?在分子層面，研究團隊通過Co-IP、質譜及泛素化實驗明確發現：TMEM41B可直接與脂肪酸合成酶FASN結合，抑制其泛素化修飾，減少其蛋白酶體降解，從而提升FASN蛋白穩定性。在此基礎上，互補實驗進一步證實了FASN在該通路中的關鍵作用：在TMEM41B敲低的背景下過表達FASN，可部分恢復脂質積累減少的表型。這些結果共同表明：FASN 是TMEM41B介導VSMCs 脂質合成與泡沫化形成的必需下游效應蛋白。

? ? ? ?更具前瞻性的是，研究將病毒感染納入AS脂代謝重塑的機制框架。HSV是一種廣泛存在的病毒，全球約三分之二的人口感染HSV，該病毒可在人體內長期潛伏。研究發現，HSV感染VSMC后，顯著上調了TMEM41B表達并促進細胞內脂質蓄積。通過啟動子截短、熒光素酶報告與ChIP分析證實：HSV可增強OCT-1對TMEM41B啟動子的結合，從而提升 TMEM41B的轉錄活性。敲低OCT-1會抑制HSV誘導的脂質累積，而TMEM41B過表達可部分逆轉這一抑制作用，構成清晰的HSV–OCT-1–TMEM41B調控軸。

? ? ? ?綜上所述，該研究不僅首次確立了TMEM41B作為VSMCs泡沫化的關鍵代謝調節分子，還提出了“TMEM41B—FASN 穩定性調控—脂肪酸合成增強”這一全新信號軸。同時，研究揭示了HSV感染能夠通過OCT-1直接上調TMEM41B，從而放大VSMCs的促脂表型，為理解病毒感染因素如何影響心血管疾病風險提供了新的生物學框架。該成果拓展了對VSMC來源泡沫細胞形成機制的認識，為未來開發靶向TMEM41B或其下游FASN穩定性的抗動脈粥樣硬化策略提供了潛在治療靶點。

? ? ? ?該論文的通訊作者為中山大學附屬第一醫院血管外科王冕主任醫師、常光其教授、寧俊杰主治醫師，博士后彭桂彥、2024級博士研究生魏立泰、2020級博士研究生井業翔等為共同第一作者。這項工作得到了國家自然科學基金和廣東省自然科學基金資助。

? ? ? ?原文鏈接：https://doi: 10.1016/j.metabol.2025.156456.

（來源：血管外科）

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