10月19日，恒瑞醫藥自主研發的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(艾瑞卡^?)聯合阿帕替尼(艾坦^?)(“雙艾”組合)一項可切除肝細胞癌（HCC）研究（CARES-009）亮相2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會口頭報告¹環節，并同步發表于國際頂級醫學期刊《柳葉刀》主刊²。

CARES-009研究是一項“圍術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼（“雙艾”組合）對比單純手術治療伴中高危復發風險可切除肝細胞癌（HCC）的全國多中心、隨機、開放、平行對照研究”，由復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士指導，復旦大學附屬中山醫院周儉教授牽頭，聯合全國16家中心共同開展。

周儉教授在大會現場正式公布了CARES-009研究的重磅成果¹。該研究是全球首個可切除HCC圍術期治療方案取得陽性結果的3期研究，結果顯示，圍術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼相比單純手術顯著改善了伴中高危復發風險可切除HCC的無事件生存期（EFS），突破42個月（42.1個月 vs 19.4個月，HR 0.59；95% CI，0.41-0.85；p=0.0040），為眾多肝癌患者帶來了新的曙光。

2025 ESMO現場圖：周儉教授進行口頭報告

CARES-009研究同步發表于《柳葉刀》主刊

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研究背景

目前可切除肝細胞癌無標準圍術期治療方案。超過80%的HCC患者在肝癌切除術后都會復發³，特別是存在高危復發風險時，如單個腫瘤體積大、多病灶或血管侵犯等，這仍然是HCC的重大挑戰⁴。IMbrave050研究顯示僅術后輔助治療可能并不能給肝癌患者帶來臨床獲益，因為早期的無復發生存期（RFS）優勢在后期的隨訪中并不能維持^5-6，而圍手術期的治療可以整合新輔助和輔助階段的潛在獲益，在新輔助治療階段可能利用完整的腫瘤作為抗原，從而增強抗腫瘤免疫效應的概率；輔助治療靶向殘留病灶，可能再次激活免疫系統并促進免疫記憶⁷。

在CARES-310研究中，恒瑞醫藥創新藥卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼相比索拉非尼顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期（OS），中位OS長達23.8個月^8-9。CARES-009研究旨在進一步評估圍術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比單純手術用于伴中高危復發風險的可切除HCC患者的療效和安全性。

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研究方法

CARES-009研究是一項由研究者發起的全國多中心、隨機、開放、平行對照的3期臨床研究（ClinicalTrials.gov，NCT04521153），中國肝癌分期（CNLC）Ib-IIIa期可切除HCC患者按照1:1隨機分配到圍手術組或單純手術組，隨機分層因素為CNLC分期（Ib vs IIa/IIb vs IIIa）和乙肝病毒（HBV）感染狀態（HBV陽性 vs HBV陰性）。圍手術組接受2個周期的新輔助卡瑞利珠單抗（200mg，iv，q2w）聯合阿帕替尼（250mg，qd）治療，新輔助末次治療1-2周后手術，手術后4-8周開始術后輔助卡瑞利珠單抗（200mg，iv，q3w）聯合阿帕替尼（250mg，qd）治療，術前術后用藥一年；單純手術組隨機后直接手術，術后觀察；兩組均允許患者術后做一次預防性經動脈化療栓塞（TACE）治療。

主要研究終點為研究者評估的EFS（根據RECIST v1.1），關鍵次要終點為主要病理緩解（MPR，定義為殘留腫瘤活性細胞比例≤50%）率和OS，其他次要終點包括R0切除率、完全病理緩解（pCR）率、無病生存期（DFS）、盲態獨立評審委員會（BIRC）評估的EFS、安全性等。

圖1. CARES-009研究設計

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研究結果

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基線特征

自2021年3月25日至2024年1月29日，共隨機294例受試者，圍手術組148例，單純手術組146例。圍手術組和單純手術組的基線人口統計學和臨床特征均平衡，兩組的中位年齡分別為58和59歲；大部分患者為男性（88% vs 86%），ECOG 0分（98% vs 99%），HBV感染（76% vs 78%），腫瘤最大直徑＞5cm（68% vs 71%），單病灶（55% vs 58%）。兩組不同CNCL分期、巴塞羅那分期（BCLC）的患者人數相當，CNCL Ib期為55% vs 58%，CNCL IIa期28% vs 29%，CNCL IIb期3% vs 2%，CNCL IIIa期為14% vs 12%；BCLC A期為53% vs 58%，BCLC B期為31% vs 29%，BCLC C期為16% vs 13%。

表1. 患者基線特征

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臨床療效

截至2025年3月20日，中位隨訪時間21.3個月（四分位數：16.3-33.1），卡瑞利珠單抗和甲磺酸阿帕替尼可顯著延長研究者評估的EFS（42.1個月 vs 19.4個月，HR 0.59；95% CI，0.41-0.85；p=0.0040），p值低于預設有效性界值0.0148，取得陽性結果。盲態獨立評審會員會（BIRC）評估的EFS（NR vs 19.4個月，HR 0.63；95% CI，0.44-0.90）趨勢和研究者評估的EFS一致。

圖2. 研究者評估的EFS

圖3. BIRC評估的EFS

圍手術組的EFS獲益在大多數預設的亞組中基本一致，包括伴中危復發風險和高危復發風險的患者。

圖4. 研究者評估的EFS森林圖

圍術期治療組35.1%的受試者（包括3.4%的pCR患者）經過2周期卡瑞利珠單抗和阿帕替尼治療后，觀察到MPR，而單純手術組僅為7.5%（p<0.001）。

表2. 不同cut off值的病理緩解情況

圖5. 圍手術組的病理緩解深度

與單純手術組相比，研究者和BIRC評估的圍術期治療組DFS均有延長。

圖6. 研究者評估和BIRC評估的DFS

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安全性

圍手術期治療組未發現新的安全信號。

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總結與展望

CARES-009研究是全球首個可切除HCC圍術期治療方案取得陽性結果的3期研究，圍術期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼相比單純手術顯著改善了伴中高危復發風險可切除HCC的EFS，顯示出更高的MPR率。該研究的OS數據尚不成熟，仍在隨訪中。

此次CARES-009研究結果為眾多肝癌患者帶來了新的曙光，也為全球肝癌診療體系貢獻了具有影響力的“中國智慧”和“中國方案”，有望成為肝癌圍術期標準治療方案，開啟肝癌圍術期靶向聯合免疫治療的新紀元。

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡^?）是恒瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲批在中國上市。目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及宮頸癌等瘤種中獲批多項適應癥，為獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。阿帕替尼（商品名：艾坦^?）是恒瑞醫藥開發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批在中國上市，目前已在胃癌、肝癌、乳腺癌領域獲批4項適應癥。

卡瑞利珠單抗（艾瑞卡^?）聯合阿帕替尼（艾坦^?）（“雙艾”組合）已于2023年初獲得國家藥監局批準用于一線治療晚期肝細胞癌，這是全球首個獲批用于不可切除肝細胞癌患者一線治療的PD-1抑制劑與小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的組合。除了肝癌治療領域，“雙艾”組合還在胃癌、膽道癌、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌等不同瘤種進行研究，有望造福更多腫瘤患者。

未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，針對中國高發腫瘤領域持續推進創新研發，力爭研制出更多更好的新藥、好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

[1]Jian Zhou, et al. Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high-risk of recurrence (CARES-009): a randomized phase 3 trial. 2025 ESMO 1470O.

[2]Wang Z, Fan J, Zhou S, et al. Perioperative camrelizumab plus rivoceranib versus surgery alone in patients with resectable hepatocellular carcinoma at intermediate or high risk of recurrence (CARES-009): a randomised phase 2/3 trial. Lancet 2025. Published Online. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01720-9.

[3]Vogel A, Meyer T, Sapisochin G, Salem R, Saborowski A.Hepatocellular carcinoma. Lancet 2022; 400: 1345–62.

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[6]Yopp A, Kudo M, Chen M, et al. LBA39 Updated efficacy and safety data from IMbrave050: phase III study of adjuvant atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs active surveillance in patients (pts) with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (HCC). Ann Oncol 2024; 35: S1230.

[7]Llovet JM, Pinyol R, Yarchoan M, et al. Adjuvant and neoadjuvant immunotherapies in hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2024; 21: 294–311.

[8]Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet 2023; 402: 1133–46.

[9]Vogel A, Chan SL, Ren Z, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study. J Clin Oncol 2024; 42 (suppl): 4110.

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