2008年，《自然》發布了首個急性髓系白血病（AML）樣本的全基因組序列。科學家使用下一代測序技術，對一名AML患者的腫瘤細胞和正常皮膚細胞樣本進行了全基因組測序并進行比較，從而找到了癌細胞中的8個全新基因突變。當時的這一突破性研究驗證了腫瘤學家的猜測，那就是利用基因組測序，能夠發現可能導致腫瘤發生的全新基因突變，從而提供一系列潛在的藥物靶點。

十多年來，隨著測序技術的突飛猛進，癌癥領域的測序研究以驚人的速度進展，為人們理解癌癥的發生和開發抗癌療法提供寶貴信息。

今日，頂尖學術期刊《科學》的最新一期上，迄今為止樣本規模最大的一項全基因組測序研究，分析了12000多名癌癥患者的全基因組序列，揭示出數十種過去未知的腫瘤突變特征，進一步擴寬人們對癌癥發病原因的認識。

研究人員還為每種癌癥類型創建了常見突變特征與罕見突變特征的概念，為未來的個體化癌癥治療提供重要指導。

為這項研究提供數據基礎的是英國的“十萬基因組計劃”（100,000 Genomes Project）。該計劃針對英國國家醫療服務體系（NHS）登記在冊的約8.5萬名癌癥或罕見病患者進行全基因組測序。

在此次發表的研究工作中，科學家們分析了其中12000多名癌癥患者的全基因組序列，檢測每個癌癥患者的DNA上所有可能導致癌變的變化，進行突變特征（mutational signatures）的分析。

突變特征指的是每個癌癥患者經歷的DNA損傷與修復過程的印記。這些信息可以透露患者過去是否接觸過導致癌癥的環境因素（例如吸煙或紫外線輻射等）或是細胞內部發生了什么障礙。打個比方來說，突變特征就像罪犯在犯罪現場留下的指紋，有助于查明癌癥發生的罪魁禍首。

每種癌癥都有數千個突變。研究人員在人體的乳腺、肺部、神經系統等十幾個組織器官中分別鑒定了不同的突變特征，尋找不同癌癥類型的患者具有的共性和差異，將常見的突變過程與人群中發生頻率較低的罕見突變過程區分開來。然后，研究團隊使用了包含數千名癌癥患者的兩個隊列數據對他們的發現進行驗證。

由此，研究團隊不僅證實了許多先前報道過的腫瘤突變特征，還識別出58個過去未知的腫瘤突變特征，包括40個新的單堿基置換（SBS）和18個雙堿基置換。這些新發現的突變特征為我們理解癌癥為什么會發生提供了全新的線索。

▲常見突變特征和罕見突變特征的發現和應用（圖片來源：參考資料[1]）

根據這些分析結果，研究人員還確認了每個器官都包含數量有限的常見突變特征（通常是5~10個單堿基置換）。與此同時，每種類型的腫瘤可能還具有一些罕見突變特征。

基于這些數據，研究人員創建了一種名為FitMS的新算法，其他研究者或是臨床醫生每次獲得新的腫瘤樣本后，可以用來識別已知的常見突變特征，以及找出額外的罕見突變特征。展望未來，研究人員希望這種方法最終將有助于每一名癌癥患者在臨床治療中獲得更好的診斷和治療方案，比如是否會對免疫療法有反應、受益于哪種靶向治療等。

參考資料：

[1] Andrea Degasperi et al., (2022) Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population. Science. Doi: https://doi.org/10.1126/science.abl9283

[2] Largest study of whole genome sequencing data reveals ‘treasure trove’ of clues about causes of cancer. Retrieved Apr. 21, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949983