非酒精性脂肪肝（NAFLD），俗稱脂肪肝，是一種在肥胖人群中經常出現的流行病。肝臟中的高脂肪含量是有害的，因為它與糖尿病、高血壓和肝癌等嚴重健康問題密切相關。在一項新的研究中，中國香港大學生物科學學院助理教授Chi Bun Chan博士及其團隊發現了一種新的防止NAFLD的保護機制。相關研究結果于2022年4月1日在線發表在Hepatology期刊上，論文標題為“Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77- fibroblast growth factor 21 pathway”。

肝臟是協調人體整體葡萄糖和脂肪代謝的重要器官。肝臟中的脂肪代謝紊亂將最終導致高血糖和高脂血癥，這是患上糖尿病、高脂血癥和肝癌的強大風險因素。據預測，NAFLD患者的數量將從2015年的8000萬增加到2030年的1億。雖然脂肪在肝臟中堆積的結果已得到充分證實，但仍不清楚肝臟是否擁有任何防御機制來對抗這種損傷。

為了回答這個問題，Chan團隊檢查了高脂肪飲食誘導的肥胖小鼠肝臟中的基因表達，發現一種蛋白---SH3結構域結合激酶（SBK1）---僅在肥胖小鼠肝臟中升高。SBK1是2001年首次發現的一種蛋白激酶，但沒有進行后續研究以確定它在哺乳動物中的功能。因此，這種新型蛋白的功能仍然未知。

Chan團隊首次發現，脂肪酸的積累誘導小鼠肝臟中SBK1表達。他們還觀察到，肝臟中缺乏SBK1基因的小鼠---稱為“LSKO（liver-specific SBK1 knockout, 肝臟特異性SBK1基因敲除）”小鼠---在該組織中有更高的脂質積累和纖維化。此外，LSKO小鼠顯示出不受控制的肝臟葡萄糖輸出和更高的血糖水平，并且對胰島素刺激的敏感性低于對照組，這些都是糖尿病產生的有力指標。

Chan團隊發現SBK1蛋白是防止過度脂質積累的保護因子。圖片來自Maris S.Y. Chan and Dr Palak Ahuja。

除了動物研究外，Chan團隊還利用體外培養的細胞模型來回答SBK1基因如何控制肝臟中的脂質代謝的問題。他們發現SBK1會使Nur77磷酸化并增它的活性，其中Nur77是肝細胞中公認的轉錄因子，用于控制脂肪酸攝取和脂質合成。當肝細胞中的SBK1蛋白活性受到破壞時，它們攝取了更多的脂肪酸，并出現了過度的脂質積累，干擾了胰島素信號傳遞。令人驚訝的是，當SBK1蛋白在體外培養的肝細胞和LSKO小鼠中被剔除時，肝細胞中的另一種代謝激素---成纖維細胞生長因子21（FGF21）---也下降了。鑒于FGF21是來自肝臟與其他外周器官（比如白色脂肪組織）溝通的重要激素，因此LSKO小鼠肝臟中FGF21激素分泌的減少損害了肝臟與其他器官的溝通，導致其他組織出現胰島素抵抗。

為了將他們的研究結果推廣到治療方面，Chan團隊進一步測試了操縱肝臟中的SBK1蛋白活性是否能挽救肥胖的破壞性影響。利用腺病毒介導的基因遞送，他們在果糖飲食誘導的脂肪肝小鼠肝臟中短暫地增加了SBK1蛋白的數量，發現肝臟脂肪變性、炎癥、高脂血癥和高血糖等病理癥狀都得到了緩解。

注：原文有刪減

參考資料：

1. Palak Ahuja et al. Src homology 3 domain binding kinase 1 protects against hepatic steatosis and insulin resistance through the Nur77-fibroblast growth factor 21 pathway. Hepatology, 2022, doi: 10.1002/hep.32501.

2. Protective factor found against excess lipid accumulation in obese mice livers: Potential fatty liver disease treatment

https://medicalxpress.com/news/2022-04-factor-excess-lipid-accumulation-obese.html

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