KRAS曾經被認為是“不可成藥”的癌癥靶點，然而在去年，安進（Amgen）公司開發的KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）獲得FDA加速批準，治療攜帶KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌（NSCLC）患者，成為打破KRAS“不可成藥”性方面的重要里程碑。在AACR年會上，多家公司公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結果。

諾華（Novartis）公司的JDQ443是一款KRAS G12C共價抑制劑，能夠不可逆地將KRAS G12C鎖定在失活狀態。AACR年會上，研究人員公布了1/2期臨床試驗的初步結果。患者接受了4種不同劑量的JDQ443的治療。試驗發現了2期臨床試驗推薦劑量。在接受推薦劑量治療的患者中，ORR為57%（4/7）。諾華公司即將展開3期臨床試驗，評估其治療攜帶KRAS G12C的非小細胞肺癌患者的效果。

▲JDQ443簡介（圖片來源：諾華官網）

今日，JDQ443的發現和臨床前優化研究也在Cancer Discovery雜志上發表。研究指出，JDQ443具有獨特的結構，通過與KRAS G12C的“switch II口袋”結合，抑制KRAS G12C的活性。 此外，在臨床前動物模型中，JDQ443與SHP2抑制劑TNO155聯用顯示出協同效應，可以在更低的劑量達到更好的效果。目前，諾華正在臨床試驗中檢驗JDQ443與TNO155聯用，或者JDQ443與百濟神州開發的抗PD-1抗體tislelizumab聯用的效果。

▲JDQ443的設計和與KRAS結合的模式（圖片來源：參考資料[4]）

安進公司公布了sotorasib治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞患者的兩年長期療效結果。數據分析顯示，在174名接受過多種療法治療的患者中，sotorasib達到40.7%的客觀緩解率和83.7%的疾病控制率。中位緩解持續時間為12.3個月。5名患者獲得完全緩解，65名患者獲得部分緩解。中位無進展生存期為6.3個月，中位總生存期為12.5個月，32.5%的患者在兩年后仍然存活。

Mirati Therapeutics公司首次公布了其SOS1抑制劑MRTX0902的化學結構。SOS1蛋白促進將處于失活狀態的KRAS蛋白轉變為激活狀態。通過抑制SOS1，MRTX0902可以讓KRAS更長時間處于失活狀態。Mirati公司的KRAS G12C抑制劑adagrasib與處于失活狀態的KRAS G12C突變體結合，將MRTX0902與adagrasib聯用，可能讓更多KRAS G12C突變體與adagrasib結合，提高adagrasib的療效。同時，MRTX0902也可以成為靶向其它KRAS突變驅動癌癥的間接手段。

▲MRTX0902特征（圖片來源：Mirati官網）

在臨床前實驗中，MRTX0902與adagrasib聯用，在KRAS G12C小鼠模型中導致腫瘤體積顯著縮小。目前這款在研療法處于支持IND申請的臨床前研究階段，預計今年下半年遞交IND申請。

▲MRTX0902與adagrasib（MRTX849）聯用，在KRAS G12C小鼠模型中導致腫瘤體積顯著縮小（圖片來源：Mirati官網）

中國的益方生物公司也公布了其KRAS G12C抑制劑D-1553的臨床試驗數據。在一項針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者的1期臨床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒有觀察到劑量限制性毒性。在21例可評估療效的患者中，觀察到19.0%的確認客觀緩解率，疾病控制率為85.7%。另一項由上海胸科醫院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者的研究包括了59例患者，其中52例為可評估療效的患者，客觀緩解率達到40.4%，疾病控制率達到90.4%。

我們期待這些靶向KRAS通路的創新療法研發順利，為患者帶來更多、更有效的KRAS靶向療法。

參考資料：

[1] LUMAKRAS® (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11, 2022, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

[2] Design and Discovery of MRTX0902, a potent selective and orally bioavailable SOS1 inhibitor. Retrieved April 11, 2022, from https://www.mirati.com/presentation-publication/design-and-discovery-of-mrtx0902-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor/

[3] AACR: Novartis hops on KRAS craze with early data, seeking to improve on undruggable target. Retrieved April 11, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-novartis-joins-kras-bandwagon-early-data-seeking-improve-undruggable-target

[4] Weiss et al., (2022). Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent and Selective, Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158

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